歯の再生医療の 実用化はいつになるの？コロンビア大学のマオ教授の研究について

生物学的にその道はなさそうです。問題は、アメロブラストです。




歯の発生過程では、歯は表面の下、歯ぐきの下にあります。写真のように、アメロブラストは歯茎側にあり、エナメル質を内側に分泌しています。歯根膜芽細胞は、形成中のエナメル質の内側にあり、象牙質を外側に分泌しています。

さて、今、歯が必要な人がいます（私もその一人です）。組織工学者として、これをどうすればいいのでしょうか？幹細胞か、歯芽細胞に変化した幹細胞で、マトリックスを作り、中を見ることができるかもしれません。幹細胞は骨（あるいは象牙質）を作る。しかし、エナメル質を作るアメロブラストになる幹細胞を得る方法がないのです。その細胞は、歯の口側になければならないので、すぐに乾燥して死んでしまうのです。もし、幹細胞をマトリックスの中でアメロブラストに変化させたら、エナメル質と象牙質の接合部ができてしまいます。さらに悪いことに、象牙質もないでしょう。



培養皿やバイオリアクターで、歯に必要な大きさと形のマトリックスを作ろうとすることはできます。そして、外側にアメロブラスト、内側にオドントブラストとなる幹細胞を入れるのです。歯のマトリックスにエナメル質と象牙質が完全に形成されたら、それを移植して、顎の血管が歯根まで上がってきて歯髄を与えてくれることを期待します。そうしないと、歯根膜細胞が死んでしまうんです。

歯槽骨と歯をくっつけるセメント質や歯根膜がまだ形成されていないのです。


アメロバストやセメント質、歯根膜を作る幹細胞は知られていないのです。また、象牙質を培養している人が、本当に象牙質ではなく、骨を持っているというデータも見たことがありません。象牙質は象牙細管で高度に組織化されています。象牙質は象牙細管という高度に組織化されたもので、骨と似ていますが、同じではありません。

ですから、理論的には不可能なのです。バイオリアクターのアイデアは「理論的には」可能かもしれませんが、それがうまくいくというデータはありませんし、生物学的にも反対です。

Paul Lucas Ph.D. in Biochemistry
Human Dental pulp stem cells (hDPSCs): isolation, enrichment and comparative differentiation of two sub-populations


私たちの細胞のほとんどは、特定の仕事を持っています。つまり、そのやり方は決まっていて、機能の変化には対応できないのです。例えば、筋肉細胞は体を動かすために伸縮し、皮膚細胞は体を保護する膜を形成し、神経細胞は体全体に信号を伝達します。このような細胞は「終末分化」と呼ばれ、すでに特殊化されており、再び分裂を行うことはない。傷つくと死んでしまいます。

しかし、一部の細胞は、自己を更新するために倍加することができ、また分化して特殊な子孫を生み出すことができます。このような細胞は、幹細胞と呼ばれています。幹細胞は、傷ついた皮膚細胞の代わりに新しい皮膚を作ったり、腸の表面にある傷ついた細胞を置き換えたりするのに使われます。また、幹細胞は赤血球と白血球の両方に分裂して入れ替わることができます。乳房の幹細胞は増殖し、完全に機能する乳房を形成することができる。同様の幹細胞は、脳や心臓にも存在する。このように、幹細胞は数少ないものの、私たちの重要な臓器の多くに存在し、その大きな可能性をすでに見出すことができるのです。

幹細胞の種類

ほとんどの研究が中心となっている幹細胞は、胚性幹細胞として知られています。この細胞は、初期胚の内部細胞塊に存在し、成長する胚の発達に伴って必要とされるあらゆる細胞を形成するユニークな能力を持っていることから、「全能性」と呼ばれています。このような細胞は、胚から取り出してシャーレの中で培養することもできる。さらに、DNAを加えて遺伝子組み換えを行い、他の胚や成体動物に注入して自己複製させ、必要とされる他のタイプの細胞に分化させることも可能だ。最近まで、この研究は主に実験用マウスで行われていた。

体細胞から幹細胞へ

また、さまざまな末端分化細胞を含む皮膚細胞を、「人工多能性幹細胞」（iPS細胞）と呼ばれる細胞に戻すことも可能です。

皮膚細胞、そして実際に多くの異なる末端分化細胞を、「人工多能性幹細胞」またはiPS細胞と呼ばれるものに戻すことも可能です。"2012年、科学者の山中伸弥は、OKSM制御因子を用いて正常細胞をiPS細胞に変換し、適切な遺伝子をオン・オフして皮膚細胞を幹細胞に変える方法を発見し、ノーベル賞を受賞した"[1]。[1]. しかし、iPS細胞が胚由来の幹細胞と同じような可能性を持っているかどうかは、研究者たちがまだ調査している最中である。


幹細胞の可能性とは？

将来的には、幹細胞が神経変性疾患を患う人々の治療法となることを期待したい。例えば、患者さんから皮膚細胞を採取し、それを幹細胞に変換して、損傷した臓器に再び注入することが考えられます。理想的には、幹細胞は傷ついた臓器に新しい細胞を再増殖させることができるのです。

さらなる研究

幹細胞の精製方法、作り方、培養方法、臓器を再生させるための経路など、幹細胞に関するエキサイティングな開発について、私たちは毎日多くの情報を入手し続けています。今後の研究計画では、実験的なシステムでのリスクとその効果を評価し、最終的にはヒトの患者さんに提供する予定です。



おそらく、いくつかの理由から、そうではないのでしょう。
幹細胞は魔法ではありません。何にでも振りかけて完璧にできる魔法の粉ではありません。

老化には多くの原因があります。そのひとつが、活性酸素などによるDNAや細胞の損傷です。様々な成体幹細胞は、がんの元となる細胞であると考えられています。少なくとも肝癌や白血病については、非常に確かなデータが出ています。つまり、幹細胞は細胞の機能を変えるような変異を起こし、ある場合は劣化させ、ある場合は暴走して癌になる可能性があるということです。

老化のもう一つの形態は、テロメアの喪失です。テロメアとは、染色体の末端から伸びるDNAのことです。細胞分裂のたびに、DNAはテロメアの端まで複製されないので、どんどん短くなっていきます。やがてテロメアはなくなり、DNAは染色体の末端まで複製されなくなります。この時点で細胞は分裂を停止し、「老化」と呼ばれる代謝の変化した状態に入り、そして死に至ります。

哺乳類のすべての種は、老化するまでに細胞分裂できる回数が決まっている。この回数は「ヘイフリック数」と呼ばれ、ヒトでは約40回の細胞分裂が可能です。すべての成体幹細胞は、ヘイフリック数を守り、細胞分裂の回数が制限されている。つまり、成体幹細胞も老化するのです。

最もよく使われる幹細胞である成体間葉系幹細胞（MSC）は、全く幹細胞ではないと考えられていいます。発見者のアーノルド・キャプランは、「間葉系分泌細胞」と呼ぶべきであると述べているのです。

臓器はすべて老化するのです。では、幹細胞はどのように「注入」されるのだろうか？各組織に？すべての筋肉、臓器、腱、靭帯、などに？そうです。それとも、幹細胞を静脈に注射して、体内のあらゆる部位に移動させるのでしょうか？a. 静脈に注射するということは、細胞のほとんどが全身に行き渡る前に肺の中に閉じ込められてしまうということです。肺の毛細血管に引っかかってしまうのです。




b. b. 血管は密閉された管です。パイプだと思ってください。幹細胞はどうやってパイプの外に出ればいいのでしょうか？特に、最も重要な臓器である脳の老化を回復させるためには、このことが重要です。脳の神経組織は、「血液脳関門」と呼ばれる別の組織層によって、血管から隔てられている。仮に幹細胞が脳の血管から外に出たとしても、若返りに必要な組織である神経組織には届きません。

幹細胞を注射しても、魔法のように体内の老化した細胞すべてに置き換わるということはあり得ないのです。幹細胞は活性化されるまで休眠状態にあります。活性化のシグナルは何なのでしょうか？明らかに、加齢そのものが、すでに体内にある幹細胞に広くシグナルを送るきっかけにはなりません。もし加齢が幹細胞を活性化させるのであれば、私たちはすでにその効果を目の当たりにしているはずです。

多くの人が若くなりたいと願っています。幹細胞については、たくさんの誇大広告があります。しかし、冒頭で述べたように、幹細胞は魔法ではありません。そして、質問で求められているのは、魔法のような「若返りの泉」なのです。

Paul Lucas Ph.D. in Biochemistry


コロンビア大学の歯学部ディレクター（歯学部の主任教授な立場）のジェレミー・マオ博士の研究室は健在です。中止されたわけではありません。

研究論文の簡単な概要です。

2017年、2016年、2015年、2014年など、だいたいのところ。あまり進んでいません。

最新のマオ博士の論文はBioengineered Tooth Buds Exhibit Features of Natural Tooth Buds.のようですが、これは歯の芽であって歯ではありません。エナメル質もない。しかも、その歯牙幹細胞を非常に若い（生後3週間）ラットに移植している。このような現象は以前にも見たことがある。幼い動物では有望だが、年老いた人間ではうまくいかないというものです。

歯は丈夫です。なぜなら、歯が発達する過程で、歯の外側にある細胞によってエナメル質が付けられるからです。この時、歯は歯茎の下にあり、まだ生えていません。その細胞は後に死んでしまいます。歯の芽は象牙質と歯髄を得るが、エナメル質を作る細胞は構築物の外にあるため、エナメル質を持たないのです。

著者らは、「自然な歯の発生のこれらの特徴を示す証拠を示す歯の芽」と述べているが、繰り返すが、「これらの特徴」にエナメルは含まれていないのです。

写真を見てみましょう。歯の発生。



この論文は「つぼみ」の段階です。歯ができるまでには、さらに2つの段階があります。


1」と書かれた細胞、アメロブラスト（ameloblast）を見てください。これはエナメル質を作る細胞で、2番の細胞です。この細胞は歯の外側にある。歯を再生させようとする試みはすべて、幹細胞を歯の内側に置く。基本的には歯根膜細胞と歯髄である。そうすると、象牙質と歯髄ができる。

生物学的にも、組織工学的にも、非常に難しい問題です。


2020年8月25日更新

歯の形成。人体で最も硬い組織は再生しにくいのか？この分野の非常に優れた2020年のレビュー論文です。

人はアメロブラストを手に入れようとする。Novel strategies for expansion of tooth epithelial stem cells and ameloblast generation この論文はマウスの上皮幹細胞を使っていて、培養皿の中に入れている。ソニックヘッジホップタンパク質を添加すると、幹細胞の一部がアメロブラスト様経路に移行することを報告している。この細胞と間葉系幹細胞との3次元共培養が可能です。問題は、マウスは成体でもこの種の幹細胞を持っていて、門歯を成長させ続けることができることです。人間にはありません。

人工多能性幹細胞による歯科および非歯科組織の再生。この研究では、人工多能性幹細胞（iPS細胞）を用い、それを培養してアメロブラストやオドトブラストへと押し上げるための成長・分化タンパク質の「カクテル」について論じている。この細胞で歯を形成する方法については触れていないのです。

Smad1/5 signal transduction regulates the ameloblastic differentiation of induced pluripotent stem cells この論文は、iPS細胞内の経路が、アメロブラスト分化につながるかを調べたものです。アメロブラストの発生を理解するには非常に良い論文だが、歯の再生には役立たないかもと言われています。




ユニークな多能性CD24a+幹細胞群による歯髄様複合体の再生 研究グループが発見した歯髄に存在する幹細胞、Muse細胞を用いている。残念ながら、彼らは新生児マウスから分離したMuse細胞を使っている。残念ながら、新生児マウスから分離したMuse細胞を使っており、同じ細胞がヒトの成歯に存在する保証はない。彼らは、Muse細胞を細胞培養で球状にし、デキサメタゾンで骨（エナメル質ではない）に分化させた。そして、その球体を若いマウスの腎臓の被膜の下に移植した（顎の中ではない）。すると、「象牙質」が確認された。エナメル質ではない。


この質問については、私もかなり研究しました。その結果、器官原基法と呼ばれる生体工学的手法によって、歯乳頭の上皮細胞と間質細胞（つまり支持細胞）が分化し、歯のような原始的な構造を形成できることがわかりました。基本的には、歯槽から上皮細胞と間質細胞を取り出し、生物学的マトリックスでカプセル化し、マウスの腎臓カプセルに移植し、その後移植物を取り出すという方法である。その結果、この構築物は、発生中の歯の細胞タイプ（歯を形成するために発生過程で必要とされるアメロブラストやオドントブラストを含む）のほとんどを含み、発生中の歯の芽と一致する構造と細胞外マトリックスの内容（象牙質やエナメル質を含む）を持っていることが確認された。詳しくは、以下の別の同様の回答でご覧いただけます。

歯の再生はまだ先なの？

このプロセスはやや時間がかかり、マウスへの移植に依存しますが、もし科学者が、歯のような構造を形成するのに必要な分化と形態形成（つまり、細胞が組織に集合すること）を促進する腎臓カプセルの特性を解明できれば、プロセスを合理化して従来の技術ですべての細胞培養とバイオエンジニアリングを行うことが可能になるでしょう。しかし、歯のような構造工学に関するこれまでの科学は、非常に印象的なものでした！私たちは10年、20年先を見据えているのです。

博士研究員時代の恩師であるバーバラ・アボットとともに、毒物学的応用を目的とした上皮-間質相互作用のバイオエンジニアリングに関する総説を書きました。私たちが議論した組織の1つは骨です。

ポール・ルーカス博士たちの寄稿より　　翻訳とサマライジング　ナナイ
Why was Dr. Jeremy Mao's work of "stem cell dental implants" halted?